简介:2021年2月，官网，国家医药产品监督管理局(NMPA)发布2021年第24号公告，关于甲巯咪唑制剂说明书的修订，内容涉及孕期/哺乳期用药、不良反应、禁忌及注意事项等多个方面。
公告特别提到，临床医生和药师应仔细阅读修订后的甲巯咪唑制剂说明书，在选择药物时根据新修订的说明书进行充分的获益/风险分析。(点击“阅读原文”下载附录)
公告内容如下:
一、该产品上市许可持有人应根据《药品注册管理办法》的相关规定及其他要求，提出修改甲巯咪唑制剂说明书的补充申请，并于2021年5月3日前报国家医药产品管理局药品审评中心或省级药品监管部门备案。修改内容涉及药品标签的，应当一并修改；说明书和标签的其他内容应当与原批准的内容一致。自申报之日起生产的药品不得继续使用原药品说明书。药品上市许可持有人应当在备案后9个月内更换全部出厂的药品说明书和标签。
二是药品上市许可持有人应对新增不良反应的发生机制进行深入研究，采取有效措施做好使用和安全问题的宣传和培训，并立即以适当方式通知药品经营者和使用者，指导医生和药师合理用药。
3.临床医生和药师应仔细阅读修订后的甲巯咪唑制剂说明书，在选择药物时根据新修订的说明书进行充分的获益/风险分析。
四、患者用药前应仔细阅读说明书，应严格按照医嘱用药。
五、省级药品监督管理部门要督促本行政区域内该产品的药品上市许可持有人按要求做好相应说明书的修订和标签、说明书的更换工作，依法严厉查处违法违规行为。
“甲巯咪唑口服制剂”，如修订版所要求
1。[不良反应]应包括以下内容(可滑动)
1.血液和淋巴系统:常见白细胞减少和粒细胞减少；不太严重的粒细胞缺乏症(表现为口腔炎、咽炎、发热等。)、血小板减少、全血细胞减少、凝血酶原或凝血因子ⅶ减少。
2.肝胆系统:可引起肝脏损害，碱性磷酸酶(ALP)、丙氨酸氨基转移酶(ALT)、天冬氨酸氨基转移酶(AST)、总胆红素(T-BIL)、直接胆红素(D-BIL)、间接胆红素(I-BIL)等实验室指标升高；罕见的肝功能衰竭。胆汁淤积性黄疸或中毒性肝炎一例报告。
3.皮肤及其附件:皮疹、瘙痒常见；脱发；罕见的剥脱性皮炎；非常罕见和严重的皮肤过敏反应，包括泛发性皮炎和药物性红斑狼疮。
4.胃肠系统:恶心、呕吐、厌食、上腹部不适；有急性唾液腺肿胀和急性胰腺炎的病例。
5.内分泌系统:有胰岛素自身免疫综合征(伴有血糖水平显著下降)的不良反应报告。
6.肌肉骨骼系统:关节痛和肌痛。
7.神经系统:头晕、头痛、味觉障碍(味觉障碍、味觉丧失、味觉丧失)；有神经炎和多发性神经病的病例。
8.其他:抗中性粒细胞胞浆抗体相关血管炎(可表现为肾炎和血管炎累及肾脏、肺部浸润或肺泡出血、皮肤溃疡和关节痛等。)、狼疮样综合征、间质性肺炎和药物热。
二。[禁忌]应包括以下内容
1.对甲巯咪唑、其他硫脲衍生物或本品任何辅料过敏者禁用。
2.中度至重度血细胞计数异常(中性粒细胞减少症)禁用。
3.禁止非甲亢引起的胆汁淤积。
4.接受甲巯咪唑或丙基硫氧嘧啶治疗后，出现粒细胞缺乏症或严重骨髓抑制的患者禁用。
5.既往急性胰腺炎禁用甲巯咪唑或卡比咪唑。
三。【注意事项】应包括以下内容(可滑动)
1.孕妇、肝功能异常及粒细胞减少症患者慎用。
2.治疗期间，育龄妇女应采取有效的避孕措施。
3.据报道，约0.3%-0.6%的病例有粒细胞缺乏症，这种疾病可在开始治疗后数周或数月发生，并在患者再次治疗时发生。建议患者在初次治疗前三个月每周做一次血常规检查。维持期间每月做一次血常规检查。提醒患者出现口腔炎、咽炎、发热等症状时，立即就医。
4.建议患者在初次治疗前3个月每月进行一次肝功能检查。肝损伤大多发生在治疗开始后的12周内。如果出现厌食、恶心、上腹痛、尿黄、皮肤发黄或巩膜感染等症状，应提醒患者立即就医。
5.在说明书的推荐剂量下，骨髓抑制是罕见的。骨髓抑制通常与使用高剂量(每天约120毫克)甲巯咪唑有关。在一些特殊适应症(重症，如甲状腺危象)需要大剂量甲巯咪唑。如果出现骨髓抑制，应立即停药。必要时可调整其他类型的抗甲状腺药物。
6.在肝功能受损的患者中，甲巯咪唑的血浆清除率下降。因此，剂量应尽可能低，并密切监测患者。
7.对于肾功能受损的患者，由于缺乏甲巯咪唑的药代动力学数据，建议在严密监测下谨慎个体化调整剂量，剂量越低越好。
8.干扰诊断:甲巯咪唑可使凝血酶原时间延长，血清碱性磷酸酶、天冬氨酸转氨酶、丙氨酸转氨酶升高。还可能引起血胆红素和乳酸脱氢酶的升高。
9.在甲巯咪唑或卡比咪唑的上市后监测报告中发现了急性胰腺炎的报告。如果在治疗过程中出现急性胰腺炎，应立即停用甲巯咪唑。服用甲巯咪唑或卡比咪唑后有急性胰腺炎病史的患者应避免再次接受甲巯咪唑治疗。再次暴露可能导致急性胰腺炎复发，缩短发病时间。
四。【孕妇及哺乳期妇女用药】将孕妇相关内容替换为以下内容(可滑动)
1.治疗期间，育龄妇女应采取有效的避孕措施。
2.孕妇甲亢应充分治疗，以防止严重的妊娠并发症和胎儿并发症。
3.甲巯咪唑可以通过胎盘屏障。
4.根据流行病学研究和自发报告，怀疑妊娠期(尤其是妊娠早期和大剂量使用)接受甲巯咪唑治疗可能导致先天性畸形。
5.报告的畸形包括先天性皮肤发育不全、颅面畸形(后鼻孔闭锁、面部畸形)、脐疝、食管闭锁、脐-肠系膜管异常和室间隔缺损。
6.只有在经过严格的个体受益/风险评估后，才能在怀孕期间服用甲巯咪唑，并且只给予最低有效剂量，避免与甲状腺激素联合治疗。如果在怀孕期间使用甲巯咪唑，建议密切监测孕妇、胎儿和新生儿。
五、[老年人用药]应修改如下
对于老年患者，虽然预计不会出现药物蓄积，但仍建议在密切监测下谨慎调整剂量。
六。[药物相互作用]应包括以下内容
碘缺乏可增强甲状腺对甲巯咪唑的反应，碘过量可降低反应。但需要注意的是，在甲亢的情况下，可以加速其他药物的分解和排泄，随着甲状腺功能逐渐恢复正常，这些反应也可以恢复正常。必要时，医生应调整剂量。
七。项目[用药过量]应修改如下
1.药物过量可导致甲状腺功能减退和相应的代谢下降症状。通过反馈效应，可以激活腺垂体，进而长出甲状腺肿。一旦甲状腺功能代谢状态正常，即降低剂量，就可以避免这种情况，必要时可以加用左旋甲状腺素。
2.意外摄入高剂量甲巯咪唑造成的负面后果尚不清楚。
(注:甲巯咪唑口服制剂包括甲巯咪唑片和甲巯咪唑肠溶片。如果手册的其他内容与上述修订要求不一致，则应一起修订。)
“甲巯咪唑乳膏”符合修订版的要求
1。[不良反应]应包括以下内容(可滑动)
在临床研究中，本品的全身不良反应明显少于口服给药(20.3%)，主要为肝功能异常和白细胞减少，发生率为1.4% (1/72)。口服后未出现其他全身性不良反应。动物研究表明，使用本品后，甲巯咪唑仍有一定的全身暴露(见[药代动力学])，临床使用本品时，还应注意口服制剂中报告的以下不良反应:
1.血液和淋巴系统:常见白细胞减少和粒细胞减少；不太严重的粒细胞缺乏症(表现为口腔炎、咽炎、发热等。)、血小板减少、全血细胞减少、凝血酶原或凝血因子ⅶ减少。
2.肝胆系统:可引起肝脏损害，碱性磷酸酶(ALP)、丙氨酸氨基转移酶(ALT)、天冬氨酸氨基转移酶(AST)、总胆红素(T-BIL)、直接胆红素(D-BIL)、间接胆红素(I-BIL)等实验室指标升高；罕见的肝功能衰竭。胆汁淤积性黄疸或中毒性肝炎一例报告。
3.皮肤及其附件:皮疹、瘙痒常见；脱发；罕见的剥脱性皮炎；非常罕见和严重的皮肤过敏反应，包括泛发性皮炎和药物性红斑狼疮。
4.胃肠系统:恶心、呕吐、厌食、上腹部不适；有急性唾液腺肿胀和急性胰腺炎的病例。
5.内分泌系统:有胰岛素自身免疫综合征(伴有血糖水平显著下降)的不良反应报告。
6.肌肉骨骼系统:关节痛和肌痛。
7.神经系统:头晕、头痛、味觉障碍(味觉障碍、味觉丧失、味觉丧失)；有神经炎和多发性神经病的病例。
8.其他:抗中性粒细胞胞浆抗体相关血管炎(可表现为肾炎和血管炎累及肾脏、肺部浸润或肺泡出血、皮肤溃疡和关节痛等。)、狼疮样综合征、间质性肺炎和药物热。
二。[禁忌]应包括以下内容
1.对甲巯咪唑、其他硫脲衍生物或本品任何辅料过敏者禁用。
2.中度至重度血细胞计数异常(中性粒细胞减少症)禁用。
3.禁止非甲亢引起的胆汁淤积。
4.接受甲巯咪唑或丙基硫氧嘧啶治疗后，出现粒细胞缺乏症或严重骨髓抑制的患者禁用。
5.既往急性胰腺炎禁用甲巯咪唑或卡比咪唑。
三。【注意事项】应包括以下内容(可滑动)
1.孕妇、肝功能异常及粒细胞减少症患者慎用。
2.治疗期间，育龄妇女应采取有效的避孕措施。
3.据报道，使用甲巯咪唑口服制剂的约0.3%-0.6%的病例具有粒细胞缺乏症，这可在开始治疗后数周或数月以及重复治疗时发生。建议患者在初次治疗前三个月每周做一次血常规检查。维持期间每月做一次血常规检查。提醒患者出现口腔炎、咽炎、发热等症状时，立即就医。
4.建议患者在初次治疗前3个月每月进行一次肝功能检查。肝损伤大多发生在治疗开始后的12周内。如果出现厌食、恶心、上腹痛、尿黄、皮肤发黄或巩膜感染等症状，应提醒患者立即就医。
5.甲巯咪唑口服制剂在说明书推荐剂量下很少出现骨髓抑制。骨髓抑制通常与甲巯咪唑的高口服剂量(约120mg天)有关。如果出现骨髓抑制，应立即停药。必要时可调整其他类型的抗甲状腺药物。
6.在肝功能受损的患者中，甲巯咪唑的血浆清除率下降。因此，剂量应尽可能低，并密切监测患者。
7.对于肾功能受损的患者，由于缺乏甲巯咪唑的药代动力学数据，建议在严密监测下谨慎个体化调整剂量，剂量越低越好。
8.干扰诊断:甲巯咪唑可使凝血酶原时间延长，血清碱性磷酸酶、天冬氨酸转氨酶、丙氨酸转氨酶升高。还可能引起血胆红素和乳酸脱氢酶的升高。
9.在甲巯咪唑或卡比咪唑口服制剂上市后监测报告中发现了急性胰腺炎的报告。如果在治疗过程中出现急性胰腺炎，应立即停用甲巯咪唑。服用甲巯咪唑或卡比咪唑后有急性胰腺炎病史的患者应避免再次接受甲巯咪唑治疗。再次暴露可能导致急性胰腺炎复发，缩短发病时间。
四。第[孕妇和哺乳期妇女用药]项中与孕妇相关的内容替换为以下内容
1.治疗期间，育龄妇女应采取有效的避孕措施。
2.孕妇甲亢应充分治疗，以防止严重的妊娠并发症和胎儿并发症。
3.甲巯咪唑可以通过胎盘屏障。
4.根据流行病学研究和自发报告，怀疑在怀孕期间(尤其是怀孕早期和高剂量使用)接受甲巯咪唑治疗可能导致先天性畸形。
5.口服制剂报告的畸形包括先天性皮肤发育不全、颅面畸形(后鼻孔闭锁、面部畸形)、脐疝、食管闭锁、脐-肠系膜管异常和室间隔缺损。
6.只有在经过严格的个体获益/风险评估后，才能在怀孕期间使用甲巯咪唑，并且只给予最低有效剂量，避免与甲状腺激素联合治疗。如果在怀孕期间使用甲巯咪唑，建议密切监测孕妇、胎儿和新生儿。
五、[老年人用药]应修改如下
对于老年患者，虽然预计不会出现药物蓄积，但仍建议在密切监测下谨慎调整剂量。
六。[药物相互作用]应包括以下内容
碘缺乏可增强甲状腺对甲巯咪唑的反应，碘过量可降低反应。但需要注意的是，在甲亢的情况下，可以加速其他药物的分解和排泄，随着甲状腺功能逐渐恢复正常，这些反应也可以恢复正常。必要时，医生应调整剂量。
七。项目[用药过量]应修改如下
1.药物过量可导致甲状腺功能减退和相应的代谢下降症状。通过反馈效应，可以激活腺垂体，进而长出甲状腺肿。一旦甲状腺功能代谢状态正常，即降低剂量，就可以避免这种情况，必要时可以加用左旋甲状腺素。
2.意外摄入高剂量甲巯咪唑造成的负面后果尚不清楚。
(注:若手册其他内容与上述修订要求不一致，则应一并修订。)