莫高窟现存洞窟中时代最早的是十六国和北魏时期的二六七、一二七一、二七二、二七五、二五一、二五四、二五七、二五九等窟。
二七二窟、二七五窟和二六七、二七一窟特别值得注意。二六七、二七一窟以二六八窟为主室，其他各窟为附室的毗河罗式（或称僧房式，僧徒修养用功之处）的洞窟。其中十六国壁画已被隋代壁画覆盖。这一组洞的建筑形制和二七二、二七五两窟的窟形与壁画，以及三者的关系都是独具特色的，而被认为有可能是已知最早的洞窟之一。
二七二窟、二七五窟的十六国时期的壁画有特殊风格：土红色的背景上布满散花，人物半裸体，有极其夸张的动作，人体用晕染法表现体积感及肌肤的色调（但因年代久，颜料变色，我们只看见一些粗黑线条，而根据某些保存了原来面貌的壁画片段，可知那黑色原来都是鲜丽的肉红色）。具有这样风格的二七二窟菩萨像，和二七五窟的《尸毗王本生故事图》，都是有代表性的作品。
菩萨像，身体重量放在右脚上，姿态从容妩媚，说明此一时期处理佛像形象的新的方式，是根据现实生活选择了被认为美丽的姿势来加以表现的。这一菩萨像和其他菩萨一样，都是从生活中进行摄取并进而加以提炼的美的形象。
《尸毗王本生故事图》画面上尸毗王垂了一条腿坐着，有人用刀在他腿上割肉。另有人手持天平，在天平的一端伏了安静的鸽子。这样虽也说明了故事内容的一部分，然而还不能比较概括他说明下述全部情节。如：佛的前身的尸毗王为了从鹰的口中救出鸽子的性命，愿意以和鸽子同重量的一块自己的肉为赎。但割尽两股、两臂、两胁、全身的肉，都仍然轻于鸽子，最后决心自己站在秤盘上去。结果天地震动，尸毗王得到完全平复，且超过以往。尸毗王本生是北魏佛教壁画和一部分浮雕中流行的许多本生故事之一。这些本生故事都是说佛的前生如何为救助旁人而牺牲自己的故事，借以宣传佛教教义。
北魏洞窟一般形式是有前室及正室两部分。前室作横长方形，具向前向后两面坡的屋顶，椽与椽之间有成排的忍冬花纹装饰（称为“人字坡图案”）。正室方形，中央有一中心方柱。中心柱上有佛龛及塑像。四壁都有壁画。窟顶装绘着划分为方格的平基图案。如二五四、二五七两窟就都是这种形式的。这种形式是北朝后期最流行的一种“制底窟”的形式（“制底窟”是印度名称，即礼拜殿，是毗词罗式以外的另一种重要的石窟形式）。也有的洞窟没有中心柱，则后壁有龛及塑像，窟顶作“斗四藻井”（正方形中按照对角线方向层层嵌入逐渐缩小的正方形）。
二五四窟和二五七窟的壁画比较丰富。其中二五四窟的《尸毗王本生故事图》、《萨埵那太子本生故事图》和二五七窟的《鹿王本生故事图》是有名的北魏代表作。